探討藥物成分USP認(rèn)證與FDA認(rèn)證區(qū)別

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     對我國制藥企業(yè)而言，通過美國FDA認(rèn)證是進(jìn)入美國市場的敲門磚，是世界市場的通行證，但FDA認(rèn)證比較苛刻，大多數(shù)國內(nèi)藥企因其復(fù)雜的申請程序、較長的認(rèn)證周期、較高的費(fèi)用等原因望而卻步。2006年11月新推出的USP藥用成分認(rèn)證，是一個(gè)被美國FDA認(rèn)可、獨(dú)立第三方認(rèn)證，為企業(yè)通過FDA認(rèn)證提供了很大的推進(jìn)作用。

　　以下針對FDA認(rèn)證和USP藥用成分認(rèn)證的區(qū)別進(jìn)行了探討

　　適用范圍

　　USP認(rèn)證一共可分為三種，分別是“藥用成分(包括原料藥、藥用輔料)認(rèn)證”、“飲食補(bǔ)充劑認(rèn)證”(即中國的保健品)、“飲食補(bǔ)充劑成分認(rèn)證”，另外USP專論或EP未收載的品種也可以申請認(rèn)證。

　　FDA認(rèn)證包括食品、健康食品、化妝品、飲食是進(jìn)入美國市場的敲門磚，是世界市場的通行證，但FDA認(rèn)證比較苛刻，大多數(shù)國內(nèi)藥企因其復(fù)雜的申請程序、較長的認(rèn)證周期、較高的費(fèi)用等原因望而卻步。2006年11月新推出的USP藥用成分認(rèn)證，是一個(gè)被美國FDA認(rèn)可、獨(dú)立第三方認(rèn)證，為企業(yè)通過FDA認(rèn)證提供了很大的推進(jìn)作用，可以作為藥企準(zhǔn)備FDA認(rèn)證的練兵。

　　注冊技術(shù)

　　USP認(rèn)證屬于非強(qiáng)制性第三方認(rèn)證，進(jìn)行USP認(rèn)證是企業(yè)的主動(dòng)行為，該認(rèn)證既評價(jià)生產(chǎn)質(zhì)量體系、又評價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量本身，更具全面性和完整性。

　　FDA認(rèn)證屬于強(qiáng)制性的法規(guī)要求。注重與GMP的一致性，注重DMF文件與現(xiàn)場的一致性檢測，但必須通過現(xiàn)場檢查。

　　認(rèn)證方式和流程

　　FDA認(rèn)證

　　FDA認(rèn)證的一般流程是必須經(jīng)過2個(gè)步驟：即DMF的遞交和FDA cGMP符合性現(xiàn)場檢查，首先由原料藥生產(chǎn)廠編寫并向美國FDA遞交Ⅱ型DMF，主要包括原料藥、原料藥中間體的生產(chǎn)過程、操作方法等有關(guān)生產(chǎn)和管理的所有重要方法。FDA審閱DMF之后，若認(rèn)為符合模式要求，則會(huì)給該DMF一個(gè)注冊號(hào)，同時(shí)將該注冊號(hào)通知美國代理商。FDA并不是接到DMF后就會(huì)準(zhǔn)備對企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場檢查，只有當(dāng)FDA接到終端用戶提交的新藥申請(NDA)或簡略新藥申請(ANDA)后，才會(huì)人員審查DMF內(nèi)容，并作出檢查計(jì)劃。一般來說，經(jīng)過審查DMF后，檢查人員就會(huì)發(fā)現(xiàn)一些問題，他們會(huì)向企業(yè)發(fā)信詢問，要求企業(yè)明確回答，此時(shí)，離FDA的現(xiàn)場檢查已為期不遠(yuǎn)了。藥企對FDA的問題作出明確回答后，F(xiàn)DA會(huì)安排工作組排列檢查日程，檢查小組和他們要檢查的企業(yè)是隨機(jī)安排的。在確定檢查日期后，對于美國以外的生產(chǎn)企業(yè)，F(xiàn)DA會(huì)提前一個(gè)月通知藥企。

　　內(nèi)容包括檢查員的人數(shù)、姓名、檢查日期和檢查品種，同時(shí)希望他們在檢查時(shí)進(jìn)行正常的生產(chǎn)作業(yè)，并且保證關(guān)鍵人員在場(企業(yè)可以推遲檢查日期，但不能拖太長時(shí)間)，不能處在大修期間。接到通知后，企業(yè)應(yīng)全力以赴搞好現(xiàn)場管理工作，并且對自己的軟件進(jìn)行后的查漏補(bǔ)缺，在檢查期間應(yīng)嚴(yán)格遵守DMF和SOP。FDA現(xiàn)場檢查一般是非無菌原料藥2個(gè)人檢查3 ~ 4天，無菌原料藥2 ~ 3個(gè)人檢查5 ~ 7天，依據(jù)ICHQ7A標(biāo)準(zhǔn)檢查，現(xiàn)場檢查有2種形式，一是從頭開始，按操作順序的先后進(jìn)行檢查，這種按產(chǎn)品生產(chǎn)流程的檢查一般適用于一種產(chǎn)品；另一種是按系統(tǒng)檢查，適用于多個(gè)品種的檢查?，F(xiàn)場檢查時(shí)FDA會(huì)提出大量的問題，并查看企業(yè)的文件和記錄，F(xiàn)DA官員會(huì)有半天時(shí)間進(jìn)行總結(jié)，若有疑問或認(rèn)為有些地方不符合GMP和DMF，他們會(huì)在483表中列出。通常483表上的問題，藥企需在3周內(nèi)列出詳細(xì)的解釋或整改計(jì)劃并交FDA。當(dāng)FDA對企業(yè)的483報(bào)告回復(fù)進(jìn)行審查，感到滿意后，F(xiàn)DA會(huì)通知代理商，同意其使用原料藥企業(yè)的產(chǎn)品，同時(shí)會(huì)通知美國的貿(mào)易部門，準(zhǔn)許進(jìn)口該原料藥(FDA不會(huì)給企業(yè)發(fā)GMP證書)。

　　經(jīng)過以上幾個(gè)步驟，企業(yè)原料藥即成功進(jìn)入美國市場，但并不是通過檢查之后即萬事大吉，企業(yè)應(yīng)更嚴(yán)格按照GMP和DMF要求運(yùn)作，重大變更應(yīng)通知FDA，經(jīng)FDA批準(zhǔn)后方可實(shí)施變更，中等變更是在產(chǎn)品銷售前向FDA提交補(bǔ)充申請，如果FDA審查后不批準(zhǔn)中等變更，則會(huì)通知申請人停止銷售變更后產(chǎn)品，微小變更只需要在年度報(bào)告(AnnualReport)中詳細(xì)闡述這種變更即可。DMF應(yīng)及時(shí)更新，同時(shí)FDA會(huì)至少每2年對企業(yè)復(fù)檢一次。

　　USP成分認(rèn)證

　　USP成分認(rèn)證是由三個(gè)方面評價(jià)來完成：即現(xiàn)場GMP符合性檢查、文件系統(tǒng)審核和實(shí)驗(yàn)室樣品檢驗(yàn)。首先由藥企提出申請，確認(rèn)生產(chǎn)地點(diǎn)、品種、生產(chǎn)歷史、生產(chǎn)企業(yè)、提供過去一年所有生產(chǎn)批次質(zhì)量數(shù)據(jù)匯總，報(bào)價(jià)、簽約，然后USP提供詳細(xì)檢查清單(USP給予有限指導(dǎo))，企業(yè)遞交主要的質(zhì)量系統(tǒng)文件、生產(chǎn)文件、分析方法及驗(yàn)證、隨機(jī)抽查的三批樣品，進(jìn)行文件預(yù)審，對所抽查的樣品進(jìn)行檢測，接下來組織現(xiàn)場GMP符合性檢查，檢查依據(jù)和FDA認(rèn)證是一樣的，都是ICHQ7A標(biāo)準(zhǔn)。指出三種類型的不足：一級(jí)行動(dòng)水平、二級(jí)行動(dòng)水平和三級(jí)行動(dòng)水平，一級(jí)行動(dòng)水平是指缺少質(zhì)量體系元素，缺少基本的原料藥標(biāo)準(zhǔn)，或原料藥被證實(shí)有嚴(yán)重缺陷。

　　可以通過提供基本信息，對原料藥或工藝進(jìn)行重大變更來解決。一級(jí)行動(dòng)水平涉及對現(xiàn)行質(zhì)量系統(tǒng)的變更。在繼續(xù)認(rèn)證程序之前，一級(jí)行動(dòng)水平必須得到充分的解決，甚至可能被要求重新遞交認(rèn)證申請。二級(jí)行動(dòng)水平是指缺失相關(guān)的質(zhì)量體系元素的信息，缺少重要的原料藥標(biāo)準(zhǔn)，或原料藥被證實(shí)有較大缺陷?？梢酝ㄟ^提交補(bǔ)充性信息，對藥品或工藝進(jìn)行小的變更來解決。2級(jí)行動(dòng)水平不涉及對當(dāng)前質(zhì)量系統(tǒng)的變更。在質(zhì)量認(rèn)證通知函頒發(fā)前，該級(jí)缺陷必須充分解決。3級(jí)行動(dòng)水平要求澄清質(zhì)量體系元素的相關(guān)信息或要求新的信息，需要對原料藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改進(jìn)，或者原料藥被證實(shí)有小的缺陷?？梢酝ㄟ^提交一定的附加性信息，或按照要求對原料藥/工藝進(jìn)行變更來解決。企業(yè)提交了在規(guī)定時(shí)間內(nèi)整改的承諾信之后，USP即會(huì)頒發(fā)認(rèn)證證書。

　　認(rèn)證費(fèi)用

　　USP認(rèn)證費(fèi)用以一個(gè)產(chǎn)品一條生產(chǎn)線的情況為例，是4 ~ 5萬美元每三年。而FDA認(rèn)證雖然現(xiàn)場檢查費(fèi)用是免費(fèi)的，但前期DMF注冊等需要耗費(fèi)大量的資金，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于USP認(rèn)證。